English inmedis

 

 

 

 
 
 

 

 

'Αρθρα Υγείας


ΕΙΝΑΙ ΔΥΝΑΤΗ Η ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΜΕ ΜΑΓΝΗΣΙΟ;


Στις :
11/12/2005
 
Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, οι γνώσεις περί λιπιδίων του πλάσματος και καρδιαγγειακού κινδύνου έχουν εδραιωθεί. Όλοι συμφωνούν ότι ο τελευταίος συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τα υψηλά επίπεδα λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) και επίσης και με τα χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C). Η αυξημένη ολική χοληστερόλη πλάσματος (άνω των 240 mg /dl) έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση καρδιακών παθήσεων, ιδίως σε μεσήλικες άντρες, από τα μέσα του 20ου αιώνα και είναι ο τρίτος σε σπουδαιότητα μετά από την υπέρταση και το διαβήτη. Στη συσχέτιση αυτή, ιστορικός σταθμός ήταν η Καρδιολογική Μελέτη του Framingham(1).
 

Στη δεκαετία του 1990, νεότερα δεδομένα οδήγησαν σε αυστηρότερες συστάσεις: το επίπεδο που απαιτεί την παρέμβαση μειώθηκε σε 200 mg / dL ολικής χοληστερόλης και θα πρέπει να επιτευχθεί καταρχήν με υπολιπιδαιμική δίαιτα και αν αυτή δεν επαρκεί, με φαρμακευτική αγωγή. Στους ήδη πάσχοντες από στεφανιαία νόσο, οι συστάσεις είναι κατά πολύ αυστηρότερες(2).
Η υπολιπιδαιμική αγωγή στηρίζεται στις στατίνες, μια φαρμακευτική κατηγορία που αναπτύχθηκε στις αρχές τις δεκαετίας του 1980. Σήμερα οι στατίνες θεωρούνται ως η απάντηση στην επιδημία των καρδιαγγειακών παθήσεων και το μερίδιο αγοράς τους είναι ανάμεσα στα ταχύτερα αυξανόμενα, στο σύνολο των φαρμάκων. Δεν είναι υπερβολή να πούμε ότι όλοι είμαστε υποψήφιοι να λάβουμε μια μέρα στατίνη, ακόμη και αν ποτέ δεν εμφανίσουμε καρδιολογικό πρόβλημα. Πρόσφατες ερευνητικές εργασίες δείχνουν ότι το μαγνήσιο, ένα «αθώο» δισθενές κατιόν, μπορεί να μιμηθεί τις στατίνες στην υπολιπιδαιμική δράση τους.
Κλινικές δράσεις των στατινών
Όλες οι μεγάλες κλινικές δοκιμές έχουν με συνέπεια δείξει ότι οι στατίνες, λαμβανόμενες από άτομα με υψηλές τιμές LDL-C, μειώνουν τα επίπεδα αυτής στο αίμα κατά 35-65%. Παράλληλα, ανεξάρτητα από αυτή τη δράση, μειώνουν τη συχνότητα των οξέων εμφραγμάτων μυοκαρδίου, των επεισοδίων στηθάγχης και των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Τα μέλη της κατηγορίας των στατινών δεν έχουν ακριβώς το ίδιο προφίλ φαρμακολογικής δράσης. Αν και στο σύνολο τους μειώνουν σημαντικά την LDL-C, ορισμένα αυξάνουν παράλληλα την HDL-C, ενώ άλλα δρουν ευεργετικά στα τριγλυκερίδια, ιδίως εάν αυτά είναι αυξημένα. Ωστόσο, η κλινική δράση δεν εξαντλείται εδώ. Τα τελευταία χρόνια έχουν τεκμηριωθεί και άλλες, μη εξηγούμενες εύκολα δράσεις, που αποκαλούνται «πλειοτροπικές» ή «πρόσθετες» και που έχουν αμεσότερη σχέση με την κλινική έκβαση. Οι δράσεις αυτές πηγάζουν λιγότερο από τη μείωση της LDL-C και περισσότερο από τη μείωση της παραγωγής του μεβαλονικού οξέος (Βλ. παρακάτω), που έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της λειτουργικότητας του ενδοθηλίου. Σε κυτταρικό επίπεδο, η δράση αυτή επιτυγχάνεται με την αναστολή της μετανάστευσης και του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και των μακροφάγων. Με το μηχανισμό αυτό αυξάνεται ο ρυθμός απόπτωσης τους, ώστε η διαδικασία σχηματισμού θρόμβων δυσχεραίνεται και τα επίπεδα ουσιών που προάγουν τη φλεγμονή, όπως η ιντερλευκίνη-6 και η
C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, μειώνονται. Τέλος, οι στατίνες διαθέτουν και αντιοξειδωτικό δυναμικό (3,4). Έτσι, με ανεξάρτητο από τη βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ τρόπο, μειώνουν τελικά τη θνησιμότητα (αυτήν που αποδίδεται σε καρδιακά αίτια αλλά και τη συνολική) και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Ιδιαίτερα η αναστροφή της εξέλιξης των αθηρωματικών πλακών μέχρι πρότινος πιστευόταν ότι δεν είναι δυνατή.

Ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών
Ο ουρανός των στατινών δεν είναι ανέφελος. Σε ορισμένους ασθενείς παρατηρείται αύξηση των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST) και της CPK (κρεατινικής φωσφοκινάσης). Η τελευταία, σε ένα ποσοστό μπορεί να συσχετίζεται με μυαλγίες, μυοπάθεια και, τελικά, σοβαρή ραβδομυόλυση, εκ της οποίας έχουν αναφερθεί και θάνατοι. Ο κίνδυνος αυξάνει όταν οι στατίνες συγχορηγούνται με αλλά φάρμακα που μεταβολίζονται από το ίδιο κλάσμα του κυτο-χρώματος Ρ450, το CYP3A4. Τέτοια π.χ. είναι οι αναστολείς ασβεστίου και ορισμένα αντιβιοτικά, αλλά και ουσίες που περιέχονται στο γκρέιπφρουτ5. Μικρότερης κλίμακας προβλήματα δημιουργούνται από την πρόκληση διαταραχών από το γαστρεντερικό, καθώς και ορισμένων ψυχολογικών μεταβολών που δεν έχουν λάβει προς το παρόν ιδιαίτερη δημοσιότητα(6).
Μηχανισμός δράσης ίων στατινών
Η ενδογενής χοληστερόλη συντίθεται μέσω μιας αλυσίδας αντιδράσεων, που ξεκινά από το ακετυλοσυνένζυμο Α. Σημαντικός σταθμός σε αυτή την αλυσίδα είναι το μεβαλονικό οξύ, καθώς η παραγωγή του (από την αναγωγή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α) αποτελεί τη θέση ρύθμισης της ταχύτητας παραγωγής της χοληστερόλης. Οι στατίνες ασκούν τη δράση τους σε αυτήν την στρατηγική θέση. Είναι μόρια που προέρχονται από τις μεΒαλονολακτόνες (ή αλλιώς, «ανενεργές λακτόνες») και έχουν συγγένεια δέσμευσης με την αναγωγάση, το ένζυμο δηλαδή που ευθύνεται για αυτή τη μετατροπή, δέσμευση που συνεπάγεται την αναστολή της δράσης της. Η παραγωγή του μεΒαλονικού είναι υποχρεωτική για την τελική σύνθεση της χοληστερόλης. Όπως έχει δειχθεί σε μελέτες σε πειραματόζωα, οι ευεργετικές δράσεις τόσο οι υπολιπιδαιμικές όσο και οι πλειοτροπικές των τελευταίων αναστέλλονται πλήρως εάν χορηγηθεί εξωγενώς μεβαλονικό6. Αντίστοιχα, με τη χορήγηση μεβαλονικού αναστρέφονται και οι ανεπιθύμητες ενέργειες, κάτι που σημαίνει ότι για αυτές ευθύνεται όχι κάποια τοξική δράση των στατινών αλλά η έλλειψη αυτού του οξέος και ενδεχομένως και άλλων ενδιάμεσων μεταβολιτών(4).
Ας εξετάσουμε λίγο βαθύτερα τη σημασία της χοληστερόλης και των υπόλοιπων ενδιάμεσων μεταβολιτών, καθώς είναι πολύ σημαντική. Ανάμεσα στους ενδιάμεσους μεταβολίτες είναι το πυροφωσφωρικό γερανύλιο και το πυροφωσφωρικό φαρνεσύλιο, ουσίες που προάγουν την πρενυλίωση πρωτεϊνών. Η χημική αυτή αντίδραση είναι απαραίτητη για πρωτεΐνες που συμμετέχουν σε μια σημαντική λειτουργία, την ενδοκυττάρια μετάδοση σημάτων. Δεύτερο σπουδαίο σημείο: το πυροφωσφωρικό φαρνεσύλιο αποτελεί πρόδρομο ουσία του συνενζύμου Q10, που εντοπίζεται στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων και είναι απαραίτητο συστατικό στην αλυσίδα της κυτταρικής αναπνοής και συνεπώς στην παραγωγή κυτταρικής ενέργειας. Η αντίδραση αυτή έχει μέγιστη σημασία για τη λειτουργία των μυών. Πάντως, αν και τα επίπεδα μαγνησίου μειώνονται σημαντικά κατά τη διάρκεια θεραπείας με ορισμένες στατίνες, αυτά του Q10 δεν διαπιστώθηκαν μειωμένα σε πρόσφατη μελέτη(7). Τρίτον, η χοληστερόλη αποτελεί με τη σειρά της πρόδρομο της σύνθεσης των γεννητικών ορμονών, όπως των οιστρογόνων, της τεστοστερόνης και της προγεστερόνης. Τέλος, η χοληστερόλη συμμετέχει στην ενδογενή σύνθεση της Βιταμίνης D, που εκτός της αναβολικής δράσης της στα οστά παράγει τα χολικά άλατα, τα οποία συμμετέχουν στην απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών και στην οδό αποβολής της χοληστερόλης από τον οργανισμό.

Οι ιδιότητες του μαγνησίου
Ο έλεγχος της παραγωγής μεβαλονικού από in ρεδουκτάση ελέγχεται φυσιολογικά μέσω παλίνδρομης αναστολής από το ίδιο το προϊόν της (σε μακροχρόνια Βάση), αλλά και σε βραχυχρόνια Βάση, μέσω τροποποίησης της τριτογενούς δομής του μορίου της. Η τροποποίηση αυτή γίνεται μέσω φωσφορυλίω-σης στην οποία συμμετέχουν τα ιόντα μαγνησίου, σχηματίζοντας σύμπλοκο με τηντριφωσφορική αδενοσίνη (Mg-ATP). Ο ίδιος ο σχηματισμός του συμπλόκου ελέγχεται από ένζυμο που επίσης απαιτεί την παρουσία μαγνησίου. Ο έλεγχος της αναγωγάσης είναι αρκετά πολύπλοκος και ευαίσθητος σε κυτταρικές μεταβολές, όπως η έλλειψη ή η περίσσεια μαγνησίου. Καθώς δεν υπάρχουν μεγάλα αποθέματα του Mg-ATP, η αναλογία ενεργού προς ανενεργό αναγωγάση αυξάνει ανάλογα με αυτά τα αποθέματα. Η αναλογία αυτή φυσιολογικά κυμαίνεται περίπου στο 1:5, με άλλα λόγια, περίπου μόνο 20% της αναγωγάσης βρίσκεται σε ενεργό μορφή8. Η μετάπτωση του ενζύμου μεταξύ των δύο μορφών είναι μια δυναμική διαδικασία, στην οποία λοιπόν συμμετέχει το μαγνήσιο προς αμφότερες τις κατευθύνσεις. Έτσι, συνολικά, το ιόν αυτό συμμετέχει σε αρκετές αντιδράσεις που ρυθμίζουν τη σύνθεση χοληστερόλης και τα χαμηλά επίπεδα του έχουν ως τελικό αποτέλεσμα τη μείωση αυτής της σύνθεσης9, θα πρέπει εδώ να αναφερθεί ότι το μαγνήσιο μπορεί να Βελτιώσει το λιπιδαιμικό προφίλ και με άλλους τρόπους: πρώτον, ενεργοποιεί την ακυλοτρανσφεράση λεκιθίνης - χοληστερόλης, της οποίας η δράση είναι η μείωση των επιπέδων της LDL-C και των τριγλυκεριδίων και η αύξηση της HDL-C9. Δεύτερον, ενεργοποιεί επίσης μια δεσατουράση, ένζυμο που συμμετέχει στη μετατροπή των απαραίτητων λιπαρών οξέων (ω-3- και ω-6 - λινολεϊκό οξύ) σε προσταγλανδίνες9'10. Η ευεργετική δράση των τελευταίων στην καρδιαγγειακή υγεία είναι σημαντική και οι στατίνες δεν ασκούν καμία δράση σε αυτές. Τέλος, το μαγνήσιο, μαζί με το ασβέστιο, φαίνεται ότι, ως δισθενή ιόντα, μπορούν να εμποδίσουν σε κάποιο Βαθμό την απορρόφηση του λίπους της δίαιτας από το έντερο11.
Σύγκριση μαγνησίου - στατινών
Από τη στιγμή που το σύμπλοκο Mg-ATP είναι ο παράγοντας που ελέγχει το ένζυμο που ρυθμίζει την βιοσύνθεση της χοληστερόλης, είναι Βιολογικά εύλογο να υποθέτει κανείς ότι το μαγνήσιο μπορεί να μιμηθεί τη δράση των στατινών. Το μαγνήσιο λοιπόν δρα σε μεγάλο Βαθμό παρόμοια με τις στατίνες, καθώς το ένζυμο που απενεργοποιεί τη ρεδουκτάση εξαρτάται από τα επίπεδα του. Ωστόσο, η παρουσία σε σχέση με την απουσία ενός κυτταρικού ιόντος διαφέρει σε επίπεδο φαρμακοδυναμικής δράσης από την αναστολή, καθώς είναι μια διαδικασία πιο «ήπια» και «εγγύτερη» στη φυσιολογία. Σε επίπεδο εργαστηριακών ενδείξεων, το μαγνήσιο δεν υπολείπεται σε τίποτε σε σχέση με τις στατίνες ως προς τις δράσεις του. θεωρητικά μάλιστα, από τη στιγμή που διαθέτει και πρόσθετες δράσεις, θα ενέμενε κανείς ότι η ίδια αποτελεσματικότητα μπορεί να επιτευχθεί με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Εξάλλου δεν προκαλούν όλες οι στατίνες συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ (συνδυασμένη μείωση της LDL-C και των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL-C), κάτι που το μαγνήσιο θεωρητικά μπορεί να κάνει. Οι πλειοτροπικές δράσεις επίσης δεν αναμένεται να διαφέρουν, πάντα με βάση τις εργαστηριακές ενδείξεις. Από την άλλη πλευρά, το δυναμικό πρόκλησης επικίνδυνων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η μυοπάθεια, μπορεί θεωρητικά να υπάρχει επίσης, αλλά από τη στιγμή που είναι δοσοεξαρτώμενο μπορεί κανείς να υποθέσει ότι θα είναι ηπιότερο ή ανύπαρκτο: δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας από τα σήμερα κυκλοφορούντα σκευάσματα συμπληρωμάτων μαγνησίου. Από μια ολοκληρωμένη σύγκριση δεν πρέπει να παραβλέψουμε και το κόστος, ως προς το οποίο οι στατίνες επίσης υπολείπονται σε σχέση με τα συμπληρώματα μαγνησίου, έχοντας περίπου πενταπλάσια τιμή. Τέλος, ένα ακόμη ενδεχόμενο παραμένει ανοιχτό προς συζήτηση και αυτό είναι ότι το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να προέλθει από το συνδυασμό της χορήγησης στατινών σε χαμηλή δόση και συμπληρωμάτων μαγνησίου. Τι απομένει; Η επαλήθευση των παραπάνω μέσω επίσημων κλινικών δοκιμών...
Συμπεράσματα - Βασικά σημεία
Οι στατίνες αναστέλλουν το ένζυμο που ρυθμίζει ποσοτικά την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης. Το κλάσμα της ενεργού προς την ανενεργό
μορφή του ίδιου ενζύμου εξαρτάται από τα επίπεδα μαγνησίου.
Τόσο οι πρόσθετες ευεργετικές δράσεις των στατινών στη νοσηρότητα και θνησιμότητα όσο και οι ανεπιθύμητες ενεργεί ες τους, διαμεσολαΒούνται από
ένα ενδιάμεσο προϊόν της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης, το μεβαλονικό οξύ. Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα της LDL-C με οξύ τρόπο, ενώ τα συμπληρώματα μαγνησίου μπορεί να βελτιώνουν συνολικά το λιπιδαιμικό προφίλ,
με τρόπο ηπιότερο και πιο ελεγχόμενο.
Με Βάση τις ενδείξεις, θα ήταν δικαιολογημένη η διενέργεια κλινικών δοκιμών που θα αξιολογούσε τη συμπληρωματική χορήγηση μαγνησίου οε
ασθενείς με υπερλιπιδαιμία.

Andrea Rosanoff
Mildred S. SeeLig
Η A.Rosanoff και
ο M.S.SeeLig
Τμήμα Φυσιολογίας και Φαρμακολογίας
του State University της Νέας Υόρκης.

Βιβλιογραφία
1. Boden WE: High-density Lipoprotein cholesterol as an independent risk factor in cardiovascular disease: assessing the data from Framingham to the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial. Am J Cardiol 86: 19L-22L, 2000.
2. McKenney JM: New guidelines for managing hypercholesterol-emia. National Cholesterol Education Program. Am Pharm NS33: 24-32, 1993.
3. Ridker PM: Connecting the role of C-reactive protein and statins in cardiovascular disease. Clin Cardiol 26: 11139-44, 2003.
4. Bocan TM: Pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Curr Opin Investig Drugs 3: 1312-1317, 2002.
5. Bottorff M: 'Fire and forget?'_pharmacological considerations in coronary care. Atherosclerosis 147 Suppl 1: S23-30, 1999.
6. Buajordet I, Madsen S, Olsen H: [Statins_the pattern of adverse effects with emphasis on mental reactions. Data from a national and an international database]. Tidsskr Nor Laegeforen 117: 3210-3213, 1997.
7. Wolters M, Hahn A. Plasma ubiquinone status and response to six-month supplementation combined with multivitamins in healthy elderly women-results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Vitam Nutr Res. 2003 May;73(3): 207-14.
8. Gavey KL, Trujillo DL, Scallen TJ: Evidence for phosphorylation/ dephosphorylation of rat liver acyl-CoA: cholesterol acyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA 80: 2171-2174, 1983.
9. Seelig MS, Rosanoff A: "The Magnesium Factor." NY: Avery, Penguin-Putnam, 2003.
10. Mahfouz MM, Kummerow FA: Effect of magnesium deficiency on delta 6 desaturase activity and fatty acid composition of rat liver microsomes. Lipids 24: 727-32, 1989.
11. Vaskonen T. Dietary minerals and modification of cardiovascular risk factors. J Nutr Biochem. 2003 Sep; 14(9): 492-506.


Download Article

 

Επιστροφή

 

 
inmeds
 
Home | About Us | Υγεία | Αρθρογραφία | Forums | Links | Contact Us
© www.InMedis.gr 2006